O Infante D. Henrique nasceu no Porto, numa quarta-feira de cinzas, dia que se considerava pouco propício ao nascimento de uma criança. Era o quinto filho do rei D. João I, fundador da Dinastia de Avis, e de Dona Filipa de Lencastre.
O infante foi baptizado alguns dias depois do seu nascimento, tendo sido o seu padrinho o bispo de Viseu. Os seus pais deram-lhe o nome Henrique possivelmente em honra do seu tio-avô, o duque Henrique de Lencastre (futuro Henrique IV de Inglaterra).
Pouco se sabe sobre a vida do infante até aos seus catorze anos. O infante e os seus irmãos (a chamada Ínclita geração) tiveram como aio um cavaleiro da Ordem de Avis.
Em 1414, convenceu seu pai a montar a campanha de conquista de Ceuta, na costa norte-africana junto ao estreito de Gibraltar. A cidade foi conquistada em Agosto de 1415, assegurando ao reino de Portugal o controlo das rotas marítimas de comércio entre o Atlântico e o Levante.
Em 1415, foi armado cavaleiro e recebeu os títulos de Duque de Viseu e Senhor da Covilhã.
A 18 de Fevereiro de 1416, foi encarregado do Governo de Ceuta. Cabia-lhe organizar no reino a manutenção da Praça marroquina.
Em 1418, regressou a Ceuta na companhia de D. João, seu irmão mais novo. Os Infantes comandavam uma expedição de socorro à cidade, que sofreu nesse ano o primeiro grande cerco, imposto conjuntamente pelas forças dos reis de Fez e de Granada. O cerco gorou-se e D. Henrique tentou de imediato atacar Gibraltar, mas o mau tempo impediu-o de desembarcar: manifestava-se assim uma vez mais a temeridade e fervor antimuçulmano do Infante. Ao regressar a Ceuta recebeu ordens de D. João I, para não prosseguir tal empreendimento, pelo que voltou para o reino nos primeiros meses de 1419. Montou por esta época uma armada de corso, que actuava na zona do estreito de Gibraltar a partir de Ceuta. Dispunha, de mais uma fonte de rendimentos e muitos dos seus homens habituaram-se, assim, ao mar. Alguns deles seriam desviados, mais tarde, para outras viagens em direcção a novos destinos.
Em 1419–1420 alguns dos seus escudeiros, João Gonçalves Zarco e Tristão Vaz Teixeira, desembarcaram então nas ilhas do arquipélago madeirense, que já era visitado por navegadores portugueses desde o século anterior. As ilhas revelaram-se de grande importância produzindo grandes quantidades de cereais, minimizando a escassez que afligia Portugal. O arquipélago foi doado a D. Henrique pelo rei D. Duarte, sucessor de D. João I, em 1433.
Em 25 de Maio de 1420, D. Henrique foi nomeado dirigente da Ordem de Cristo, que sucedeu à Ordem dos Templários, cargo que deteria até ao fim da vida. No que concerne ao seu interesse na exploração do Oceano Atlântico, o cargo na Ordem foi também importante ao longo da década de 1440. Isso se deve ao fato da Ordem controlar vastos recursos, o que ajudou a financiar a exploração, a verdadeira paixão do príncipe.
A Cruz da Ordem de Cristo, símbolo que adornou, dentre outros, as naus portuguesas durante os descobrimentos.Em 1427, os seus navegadores descobriram as primeiras ilhas dos Açores (possivelmente Gonçalo Velho). Também estas ilhas desabitadas foram depois colonizadas pelos portugueses,
Até à época do Infante D. Henrique, o Cabo Bojador era para a Europa o ponto conhecido mais meridional na costa de África. Gil Eanes, que comandou uma das expedições, foi o primeiro a passá-lo, em 1434, eliminando os medos então vigentes quanto ao desconhecido que para lá do Cabo se encontraria.
Aquando da morte de D. João I, o seu filho mais velho (e irmão de D. Henrique), D. Duarte subiu ao trono, e entregou a este um quinto de todos os proveitos comerciais com as zonas descobertas bem como o direito de explorar além do Cabo Bojador.
O reinado de D. Duarte durou apenas cinco anos, após o qual, D. Henrique apoiou o seu irmão D. Pedro na regência, durante a menoridade do sobrinho D. Afonso V, recebendo em troca a confirmação do seu privilégio. Procedeu também, durante a regência, à colonização dos Açores.
Com uma nova embarcação, a caravela, as expedições sofreram um grande impulso. O Cabo Branco foi atingido em 1441 por Nuno Tristão e Antão Gonçalves. A Baía de Arguim em 1443, com consequente construção de um forte em 1448.
Dinis Dias chega ao Rio Senegal e dobra o Cabo Verde em 1444. A Guiné é visitada. Assim, os limites a sul do grande deserto do Saara são ultrapassados. A partir daí, D. Henrique cumpre um dos seus objectivos: desviar as rotas do comércio do Saara e aceder às riquezas na África Meridional. Em 1452 a chegada de ouro era em suficiente quantidade para que se cunhassem os primeiros cruzados de ouro.
Entre 1444 e 1446, cerca de quarenta embarcações saíram de Lagos. Na década de 1450 descobriu-se o arquipélago de Cabo Verde. Data dessa época a encomenda de um mapa-múndi do velho mundo a Fra Mauro, um monge veneziano.
Em 1460 a costa estava já explorada até ao que é hoje a Serra Leoa.
Entretanto, D. Henrique estava também ocupado com assuntos internos do Reino. Julga-se ter patrocinado a criação, na Universidade de Coimbra, de uma cátedra de astronomia.
Foi também um dos principais organizadores da conquista de Tânger em 1437, que se revelou um grande fracasso, já que o seu irmão mais novo, D. Fernando (o Infante Santo) foi lá capturado e aprisionado durante 11 anos, até falecer. A sua reputação militar sofreu um revés e os seus últimos anos de vida foram dedicados à política e à exploração.